香港唯安醫(yī)務(wù)中心2021年11月23日訊

HER2 是 細(xì) 胞 表 面 上 的 受 體， 是 HER 家 族 的 其 中 一 員。HER1 其實就是較為常見 EGFR，另外還有 HER3 及 HER4。帶有HER2 基因突變的肺腺癌，會大幅增加與 HER3 的異源二聚化（Heterogeneous Dimerization）的機會，強烈地刺激下游訊息的傳導(dǎo)，令癌細(xì)胞不停增生。

HER2 的基因突變其實有兩類，各自指引不同的治療方案。第一個是 HER2 基因增幅，令癌細(xì)胞表面制造了很多 HER2 受體；另一個是 HER2 激活突變，雖然癌細(xì)胞表面的受體數(shù)目不變，但是每一個受體卻在沒有配體（Ligand）的情況下自我激活。

如果是 HER2 增幅型的基因突變，那么便適合使用中和 HER2受體或阻礙異源二聚化的注射型抗體作治療，情況就像 HER2 增幅型的乳腺癌癌一樣。

若 然 是 HER2 激 活 型 的 基 因 突 變， 那 么 便 適 合 使 用 泛 HER抑 制 劑， 例 如 常 用 于 EGFR 基 因 突 變 的 抑 制 劑 Afatinib 或Dacomitinib。假如同時存在下游的基因突變，例如 PIK3CA 基因突變，在單一使用泛 HER 抑制劑后出現(xiàn)抗藥性，同時沒有更好的選擇時，可以考慮聯(lián)合使用相關(guān)的標(biāo)靶藥作治療，例如 Afatinib 加上Alpelisib（一款 PIK3CA 的抑制劑）。然而，這或會增加嚴(yán)重肚瀉副作用的機會，因此一般只在臨床研究中使用，同時必須從較低劑量開始。

2019 年 12 月一種新型抗癌藥物 Enhertu(Trastuzumab Deruxtan ,DS-8201)發(fā)布，適用于 HER2 增幅型的乳腺癌患者，這是一類稱作「抗體藥物復(fù)合體」的抗癌藥物。這種藥物的特別之處為既是抗體，可黏連上具 HER2基因突變的癌細(xì)胞，同時亦包含了化療藥物在抗體的主干之上。這個復(fù)合物一旦被吸入癌細(xì)胞內(nèi)，便會釋放高濃度的化療藥物殺死癌細(xì)胞，其高針對性的特點令化療相關(guān)的副作用大幅減少。它與市場上現(xiàn)存的 T-DM1 原理一樣，唯相比之下，Enhertu(DS-8201）有效負(fù)載（Payload）化療藥物的能力比 T-DM1 高一倍以上，療效自然更加優(yōu)勝。這藥物在 2020 年 5 月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次以「突破創(chuàng)新治療」批核，應(yīng)用于 HER2 基因突變型肺癌。這是基于同年3 月的一項第一期研究數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)無論是增幅型或激活型的 HER2基因突變，使用 Enhertu(DS-8201)有效縮小腫瘤的機率高達(dá)55% 至 73%，以及有效控制病情的時間遠(yuǎn)比傳統(tǒng)化療長。

這個抗體藥物復(fù)合物的出現(xiàn)，為 HER2 型肺腺癌帶來嶄新的治療方案，亦希望不久的將來會有更多針對不同路徑的抗體藥物復(fù)合物出現(xiàn)，用以治療如 FGFR 增幅型的鱗狀肺癌等等。同時，期望將來相關(guān)藥物可以拓展至第一線治療的范疇，以單一治療或結(jié)合QT免疫治療藥物的聯(lián)合治療方法，為相關(guān)基因突變的肺癌患者帶來更持久的治療效果，甚至徹底根治癌癥的機會。

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki,DS-8201）獲得美國FDA授予的突破性療法（BTD）認(rèn)定，用于治療HER2陽性，在鉑類治療中或治療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。2021 NCCN指南也新增了靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物Enhertu（DS-8201），給HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者帶來了更多的選擇。

該突破性療法認(rèn)定是基于Enhertu在正在進(jìn)行的2期臨床DESTINY-Lung01的試驗數(shù)據(jù)和已在Cancer Discovery上發(fā)表的1期試驗數(shù)據(jù)。

3月份，第一三共和阿斯利康公布了共有60名經(jīng)治HER2突變或過度表達(dá)的癌癥患者參與的1期臨床研究的結(jié)果，其中包括18名NSCLC患者，20名大腸癌（CRC）患者，和QT幾名不同腫瘤類型的患者。數(shù)據(jù)顯示，Enhertu使28.3%的患者腫瘤縮小，并使患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到7.2個月。其中，NSCLC患者的客觀緩解率最高，有55.6%的患者腫瘤被縮小，中位緩解時間達(dá)10.7個月。在攜帶HER2突變的NSCLC患者中的療效更為明顯，Enhertu使該組中72.7%的患者得到緩解。

DESTINY-Lung01是一項全球性、多中心、開放標(biāo)簽2期研究，評估Enhertu在170例HER2突變（n=90）或HER2過表達(dá)的（n=80）、不可切除和轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者中的安全性和有效性。這些患者經(jīng)過一種或多種療法（包括化療、分子靶向療法和免疫療法）治療后疾病仍進(jìn)展。主要終點是客觀反應(yīng)率（ORR），主要的次要終點包括反應(yīng)時間、疾病控制率、無進(jìn)展生存期和總體生存期。

目前的數(shù)據(jù)顯示，DESTINY-Lung01試驗中Enhertu的耐受性和總體安全性與1期臨床結(jié)果相一致。最常見的不良事件（n=42）是胃腸道和血液系統(tǒng)疾病，包括惡心、脫發(fā)、貧血、食欲下降和中性粒細(xì)胞減少。 HER2突變型NSCLC患者中有5例與藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺病（ILD）和肺炎，均為2級。沒有與ILD相關(guān)的死亡。

Enhertu(DS-8201)獲得批準(zhǔn)，由

美國食品和藥物管理局（FDA） 于2019年12月20日獲得加速批準(zhǔn)，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的成年患者，這些患者在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中之前接受過兩種或更多基于抗HER2的方案。于2020年1月15日，用于既往治療過的HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌患者。

歐洲藥品管理局（EMA）于2021年1月18日，用于治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

日本PMDA于2020年3月25日，用于治療HER2陽性的不可切除或既往化療后復(fù)發(fā)的乳腺癌（僅限于難治性或不能耐受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者使用）。于2020年9月25日上市，用于治療HER2陽性的不可切除的晚期或復(fù)發(fā)的胃癌，且在化療后進(jìn)展。

溫馨提示：以上內(nèi)容僅供參考，只為提供全球最新上市藥品的資訊，具體用藥指引，請咨詢醫(yī)生的專業(yè)意見。

 關(guān)于香港腫瘤治療疑惑、國際最新用藥信息、健康科普、病情案例實時分享可關(guān)注公眾號“香港唯安醫(yī)務(wù)中心”，微信:hkweian,電話：00852-51641423